立异药项目由公司担当立异药研发的控股子公司广生中霖施行，总投资额为 63,100.60 万元。本项目资金将要紧用于添补项目临床试验及上市注册用度，征求立异药 GST-HG141的 III期临床钻研及上市注册项目、GST-HG131联络 GST-HG141II期及 III期临床钻研及上市注册项目。

　　GST-HG141 是一种高效的新型乙肝病毒重点卵白调剂剂，是一种新型 MOAII CpAMs，拥有双重影响机造。GST-HG141 通过与 HBV 重点卵白二聚体单位的勾结，起到核衣壳变构调剂影响，从而调换或异化病毒的衣壳拼装行动，一方面反对了 pgRNA 的包装经过，变成多量空泡病毒及非成熟的病毒样颗粒，使病毒遗失毒力，该经过还影响到 HBV 的逆转录经过，于是起到明显的直接抗病毒影响；

　　另一方面 GST-HG141 加紧了重点卵白二聚体间的勾结力和病毒衣壳的组织强度，作对了病毒正在肝细胞核上的脱壳经过，反对了病毒核酸向核内开释变成 cccDNA 的经过，从而起到裁减 cccDNA 病毒池的影响。

　　截至本讲演告示之日，GST-HG141已结束 II期临床试验，依据《GST-HG141II期临床钻研讲演》，GST-HIG141低剂量组及高剂量组均拥有优越的 HBVDNA 和 pgRNA 抵造影响，用药安定性优越，钻研结果支柱进一步发展III期注册性临床试验。2024年12月GST-HG141被 CDE列入打破性调整种类名单。被 CDE纳入打破性调整种类名单，是对 GST-HG141 清楚临床上风数据的承认，希望加快药物研发经过。

　　乙肝临床治愈的最紧张病毒学和血清学特性正在于颠末一段时光的调整，停药后到达 HBV DNA 和 HBsAg 的接续阴转，平淡是起码 24 周以上。依据 GST-HG131 和 GST-HG141 非临床钻研和临床钻研结果，GST-HG131 片对 HBsAg 有明显抵造影响，GST-HG141 片对 HBV DNA 和 pgRNA 拥有明显抵造和耗竭影响，这是临床治愈的两个环节。

　　基于 GST-HG131和 GST-HG141正在抗病毒机造上存正在紧张针对性和协同互补影响，GST-HG131 和 GST-HG141 的联用，希望针对乙肝皮相抗原、乙肝病毒正在体内复造、病毒衣壳装置、cccDNA 消灭等多方面的题目供给管理计划。

　　于是，能够合理的臆想二者联络，机造上可以形成协同增效。GST-HG131 和 GST-HG141 口服给药更具方便性，有利于提升患者调整的顺从性，更易于与口服核苷类药物联用和持久给药，希望提升慢乙肝临床治愈比例，为慢性乙肝临床治愈这一未被满意的宏伟临床需求供给更好的调整计划。

　　2025年 3月 7 日，GST-HG131 联络 GST-HG141 项目赢得北京市药品监视照料局下发的《优化立异药临床试验审评审批试点项目确认书》，赞帮 GST-HG131 联络 GST-HG141 纳入试点项目，将有用缩短临床审批周期。GST-HG131 联络 GST-HG141立异药项目已向 CDE 申报 II期临床钻研临床批件，并赢得了受理通告书。

　　目前，乙肝根本上是不行彻底治愈的，临床上的调整方向有两个，即保障肝成效平常运行和延缓或反对肝脏病理性恶化（即肝硬化、肝癌等病变）。恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)因其抗病毒影响强、耐药性低、副影响幼等上风已举动一线用药正在临床寻常利用。

　　颠末 48 周的抗病毒调整，核苷形似物药物（如 ETV、TDF、TAF 等）可能有用抵造 HBV 病毒复造，50%～80%的患者能够杀青所有病毒学应答，然则对 cccDNA 没有影响，况且仍有 10%～45%的患者不行有用抵造 HBV DNA。钻研解说，接续的低病毒载量能够加快肝纤维化经过，不光不行到达应有的调整方向，还存正在后续一系列的危险，征求补充耐药危险、显现病毒学打破，发扬为肝纤维化、肝硬化等，明显补充肝硬化患者 HCC 危险，是肝细胞癌爆发及复发的危陡峭素。

　　综上所述，CHB紧张危及人类性命康健，HBVDNA所有抵造是目前国表里最新慢性乙肝防治指南举荐的调整方向。目前针对核苷形似物药物调整应答不佳没有万分有用的调整计划和调整本事。持久低程度的 HBV DNA有很大可以性使患者滑向肝纤维化、肝硬化、肝癌等终末期肝病类型。GST-HG141 II 期临床总结讲演显示其正在核苷类药物调整根基上对 HBV DNA拥有进一步明显抵造成效，于是公司发展针对乙肝调整的 GST-HG141 研发拥有需要性。

　　据臆度，2022 年环球有 2.54 亿人患有慢性乙肝濡染，每年有 120 万新发濡染者。2021 年中国共有 2,800 万乙肝患者，中国乙肝病毒率领者数目约为 8,600万人，而我国CHB的诊断率为22%，调整率为15%，远低于WHO提出的“2030年解除病毒性肝炎举动民多卫生妨害”的方向，即 CHB 新发濡染率削减 90%、牺牲率削减 65%、诊断率到达 90%和调整率到达 80%。

　　慢乙肝的调整方向是延缓或削减肝硬化失代偿、肝成效衰竭和 HCC 的爆发，从而改正患者糊口质料和耽误生活时光。受乙肝病毒性子影响，现有药物难以杀青乙肝所有彻底地治愈。HBsAg 阴转与肝脏成效改正、结构病理改正以及长成效性治愈或称为临床治愈。目前调整慢性乙肝的抗病毒征求核苷（酸）类药物和作对素类药物（要紧为长效作对素）。

　　常用的核苷类药物（恩替卡韦、替诺福韦等）临床治愈率仅约为 0%-3%，绝大无数患者必要一生服药。于是乙肝杀青所有治愈仍为今朝医学界的重难点题目，商场亟需乙肝治愈立异药。为了进一步提升异日乙肝临床治愈率，公司及稠密国表里医药公司正努力于乙肝临床治愈药物的研发，以满意稠密乙肝患者调整需求。于是，公司发展针对乙肝临床治愈的 GST-HG131 联络 GST-HG141研发拥有需要性。

　　正在国内医药企业接续加强研发的行业大趋向下，公司基于自己主交易务界限，百折不回地接续施行立异成长战术，加大研发加入促进立异药研发发扬，进一步提拔公司的重点竞赛力。目前，公司已有 1 款立异药获批上市，其余 5 款立异药项目也均处于临床钻研阶段：（1）2023 年 11 月，公司首款立异药泰中定获批上市发卖，并于 2024 年 11 月正式进入国度医保目次；（2）本次立异药研发项目涉及的 GST-HG141 已结束临床 II 期，正正在促进临床 III 期试验干系使命，GST-HG131 联络 GST-HG141 立异药项目 II 期临床钻研临床申请已得到受理；（3）GST-HG131 单药处于临床 II期，另有 3款立异药处于临床 I期。

　　本项目告捷施行后，一方面有帮于进一步扩没收司的资金起源，加快立异药研发经过，提拔公司正在立异药界限的集体气力和商场组织，为后续临床试验促进及上市注册等一系列使命奠定坚实的根基；另一方面也将帮力公司产物管线进一步扩容，产物梯度进一步优化，为公司创立“第二拉长弧线”，加强公司抵御商场危险的才略供给保证。

　　立异药举动一种可针对特定疾病供给新的调整形式及满意临床需求的紧张药品类型，其正在研发经过中具备难度高、周期长、糟塌资金量宏伟等卓绝特性。但立异药的上市一方面将为对应疾病患者带来改正或治愈心愿，具备极高的社会效益；同时也将为研发企业带来宏伟的先发上风，接续创造家当代价。我国当局亦出台了相闭计谋来竭力支柱立异药的研发与促进使命，立异药的研发处境一贯迎来利好。

　　2021 年 12 月，工信部等九部分出台《“十四五”医药工业成长计划》，明晰提出要激动企业环绕尚未满意的临床需求，加大加入力度，发展立异产物的拓荒。2024 年，一系列利好计谋纷纷落地，从立异药初次被纳入当局使命讲演，到国务院通过《全链条支柱立异药成长施行计划》，再到立异药优先审评审批等计谋，无一不彰显出国度对立异药成长的坚贞支柱与高度珍惜。2024年3月，国务院《当局使命讲演》提出加快立异药等前沿家当的成长。立异药举动新兴家当环节闭头，初次显现正在当局使命讲演中。

　　2024 年 6 月，国务院办公厅揭橥的《深化医药卫生体例鼎新 2024 年中心使命劳动》中闭于“立异药”的一面指出：钻研对立异药和进步医疗本领施行 DRG/DIP 付费除表等计谋倾斜；激动贸易康健保障产物扩展立异药付出领域；加大立异药临床归纳评判力度，鼓励新药合理急速利用等。2024年7月，国务院常务聚会审议通过《全链条支柱立异药成长施行计划》，聚会指出成长立异药相闭医药家当成长，相闭百姓康健福祉，要全链条深化计谋保证，兼顾用好代价照料、医保付出、贸易保障、药品装备运用、投融资等计谋，优化审评审批和医疗机构视察机造，协力帮推立异药打破成长。

　　2024 年 10 月，国度药审核心颁发《闭于对立异药以及经疏导调换确承认纳入优先审评审批措施和附条目准许措施的种类发展受理靠前任职的通告》指出，2024 年 11 月 1 日起，对立异药以及经疏导调换确承认纳入优先审评审批措施和附条目准许措施的种类上市许可申请供给受理靠前任职。

　　一系列支柱计谋的推出也为立异药行业的成长供给了明晰、雄伟的商场远景及更好的计谋处境，有帮于本次投资项目标亨通施行。

　　公司本次投向立异药临床试验及上市注册用度，征求立异药GST-HG141 的 III 期临床钻研及上市注册项目、GST-HG131 联络 GST-HG141 的II期及 III期临床钻研及上市注册项目。

　　所有治愈乙肝，也即是消灭乙肝病毒，其评判目标征求皮相抗原血清转阴性，ALT 和天门冬氨酸氨基迁移酶（AST）平常化，血清中不再残留 HBV 的DNA 和 cccDNA。公司提出乙肝临床治愈“登峰盘算”：通过皮相抗原抵造剂GST-HG131、重点卵白抵造剂 GST-HG141 及现有核苷（酸）类抗乙肝病毒药物

　　GST-HG141 是核衣壳抵造剂（或称为乙肝重点卵白调造剂），是一种新型MOAIICpAMs。通过与HBV重点卵白二聚体单位的勾结，起到核衣壳变构调剂影响，从而调换或异化病毒的衣壳拼装行动，一方面反对了 pgRNA 的包装经过，变成多量空泡病毒及非成熟的病毒样颗粒，使病毒遗失毒力，该经过还影响到HBV 的逆转录经过，于是起到明显的直接抗病毒影响；另一方面 GST-HG141 加紧了重点卵白二聚体间的勾结力和病毒衣壳的组织强度，作对了病毒正在肝细胞核上的脱壳经过，反对了病毒核酸向核内开释变成 cccDNA的经过，从而起到裁减 cccDNA病毒池的影响。

　　同时，体表钻研还解说该化合物对各类基因型的乙肝病毒和已对核苷（酸）类药物形成耐药的病毒株均浮现出了优越的抵造影响。依据临床试验数据显示，GST-HG141 看待中国慢性乙肝患者拥有优越的安定性和药效学、药代动力学性子。GST-HG141 已结束 II 期临床试验，依据《GST-HG141 II期临床钻研讲演》，GST-HG141低剂量组及高剂量组均拥有优越的HBVDNA 和 pgRNA 抵造影响，用药安定性优越，钻研结果支柱 GST-HG141 发展 III期注册性临床钻研。

　　GST-HG131 片一种幼分子 HBsAg 抵造剂，临床前钻研和已结束的临床钻研解说，GST-HG131 可能猛烈抵造乙肝 HBsAg 的渗出，从而阐发抗病毒影响。其通过抵造 PAPD5/7 酶活性，反对了 HBV 通过威迫宿主 PAPD5/7 酶举行自己mRNApoly(A)加尾的经过，从而使病毒 mRNA去安稳化而降解，尤以 HBsAg影响最大，导致 HBsAg 明显而急速的降落，进而排除由 HBsAg 激发的免疫耗竭状况，杀青宿主对 HBV 特异性免疫看守的复原。

　　GST-HG131 已结束 IIa 期临床试验钻研阶段性结果，并结束 II期临床所有病例入组。依据 GST-HG131IIa 期阶段性钻研讲演，GST-HG131 正在第一组 28 天钻研中明显低落慢性乙型肝炎患者血清皮相抗原（HBsAg）程度，最大降落值到达 1.07 log10 IU/ml，同时安定性和耐受性优越，药效学结果以最终结束所有三组钻研的临床总结讲演为准。

　　基于 GST-HG131和 GST-HG141正在抗病毒机造上存正在紧张针对性和协同互补影响，且举动逆转录酶抵造剂 NAs 可强效抵造 HBV 逆转录复造，故而钻研基于核苷（酸）形似物 NAs 根基调整上 GST-HG131 和 GST-HG141 的联用，希望针对 HBsAg、HBV DNA、pgRNA、cccDNA 的消灭及逆转录抵造等多方面阐发协同影响，从而杀青公司乙肝登峰盘算。

　　GST-HG131 片和 GST-HG141 片正在前期单药临床钻研中，各自涌现了优越的安定性和明显的有用性。GST-HG131 和 GST-HG141 组合毒理试验显示二者联用不补充不良反响品种，也不会补充不良反响的水准。同时，正在CHB患者临床钻研中GST-HG131对HBsAg有明显抵造影响，GST-HG141 对 HBV DNA 和 pgRNA拥有明显抵造影响，这是临床治愈的两个环节，于是预期二者联络安定且有用，且机造上可形成协同增效。

　　GST-HG131 和GST-HG141 口服给药更具方便性，有利于提升患者调整的顺从性，更易于与口服核苷（酸）类药物联用和持久给药，希望提升慢乙肝临床治愈比例，为慢性乙肝临床治愈这一未被满意的宏伟临床需求供给更好的调整计划。

　　公司自 2015 年 IPO 上市以还就明晰向立异药企转型，接续踊跃促进立异药成长战术，颠末多年积蓄，公司立异药物研发系统修筑根本结束。公司已一连正在抗新型冠状病毒、乙肝临床治愈、肝癌、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化等界限立项研发六款立异药。

　　2023 年 11 月，公司首款立异药泰中定获批上市发卖，并于 2024 年 11 月正式进入国度医保目次，另有五款立异药处于临床钻研阶段，GST-HG141 于 2024 年 12 月被 CDE列纳入打破性调整种类名单，GST-HG131 是中国首个获批进入临床拓荒的口服皮相抗原抵造剂。同时，公司加紧立异药环球常识产权珍爱，立异药系列化合物均举行 PCT 国际专利组织，并已一连赢得中国和其他国度或地域专利授权。通过接续加大研发加入，一贯圆满立异药常识产权组织，公司已正在临床治愈乙肝立异药商场抢占了必然先机，具备先发上风，可能保证此次项目标有用促进。

　　为保障项目亨通施行，公司举行了充裕的本领人才与照料人才贮藏。公司通过搭筑科学合理的薪酬照料系统和人才培植机造，有用饱舞员工一贯改正使命措施和使命品格，接续一贯地提升结构使命效力，为企业的可接续成长供给人才支柱与保证，正在临床前钻研、临床试验照料等立异药环节岗亭上具有行业专家与非常人才，公司环节研发职员均有环球一线大药企立异药研发使命阅历，拥有充足的立异药研发使命履历。

　　2023 年 11 月，抗新冠病毒口服幼分子 3CL卵白酶抵造剂一类立异药阿泰特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：泰中定？）获国度药品监视照料局附条目准许上市，是公司施行立异成长战术以还落地的首款获批上市的立异药产物，符号着团队具备立异药临床前拓荒到获批上市的全周期的研发照料才略。公司较为成熟的本领贮藏、人才贮藏和上市注册履历能为本次投资项目后续促进供给接续支柱，并保证项目标亨通施行。

　　综上所述，国度计谋的有力支柱，为本项目标施行创造了优越的表部条目；公司本次投向的立异药项目已赢得了踊跃的试验收效，本领途径行之有用；公司宽裕的立异药研发人才与本领贮藏为后续的研发使命供给了坚实的保证。于是，本项目标施行具备可行性。

　　立异药项目总投资额为 63,100.60 万元，用于立异药物临床研发，拟运用投资额为 59,837.60 万元。投资金额系公司勾结行业向例并依据自己本质情景对估计研发资金举行了留心、合理测算，全部测算形式为依据盘算入组患者人数，勾结临床计划策画、史册履历、各时间互帮的 CRO 任职本钱等要素确定单个患者均匀试验本钱，进而测算出各项目临床试验用度，投资费器械备合理性。

　　依据发改委揭橥的《企业投资项目批准和注册照料门径》，立异药项目为药物临床钻研，不涉及固定资产投资，不属于必要发改委注册的固定资产投资项目；同时，上述立异药物研发项目不涉及临盆维持举止，不属于依据《中华百姓共和国处境影响评判法》和《维持项目处境影响评判分类照料名录》等干系法令规则的原则必要举行处境影响评判的维持项目。

　　此讲演为摘录公然一面。定造化编造当局立项审批注册、国资委注册、银行贷款、家当基金融资、内部董事会投资决定等用处可研讲演可研究思瀚家当钻研院。

　　跟着全国经济成长、人丁总量拉长、人丁老龄化水准提升以及人们保健认识加强，新型国度都市化维持的促进和各国医疗保证体例的一贯圆满，环球医药商场呈接续拉长趋向。依据 IQVIA2024年揭橥的《TheGlobalUseofMedicines2024：Outlookto2028》显示，2023 年环球药品支拨约 1.6 万亿美元，2019-2023 年复合增速为 6.0%。2024-2028 年估计将以 6.6%的拉长率拉长，估计到 2028 年环球药品支拨将到达约 2.2 万亿美元。

　　医药行业是我国国民经济的紧张构成一面，其成长发展与国民糊口质料提升息息干系，巨大民多卫生事宜的爆发特别凸显了医药行业正在国民康健和民多卫生方面的守门人脚色。医药行业看待珍爱和促进百姓康健、提升糊口质料以及鼓励经济成长和社会发展均拥有非常紧张的影响。

　　近年来，跟着我国经济接续拉长，百姓糊口程度一贯提升，医疗保证轨造逐步圆满，医药行业利好程序的促进，以及老龄化经过加快、大康健家当激动医药消费升级等多重要素影响下，我国医药行业越来越受到大多及当局的闭切，正在国民经济中占领着越来越紧张的职位，医药产物需求商场一贯拉长，展示出接续优越的成长趋向，成漫空间宏伟。

　　依据IQVIA《2023 年中国医药商场全景解读》数据显示，2023 年中国集体药品商场发卖领域达 16,333 亿元百姓币（按终端零售价阴谋），同比拉长 4.3%。处方药和非处方药增速均较速，个中处方药商场占领 83.1%的份额，增速为 4.3%。按细分渠道奉献漫衍看，病院照旧为主流端，奉献了超六成的商场份额。就处方药商场而言，病院渠道奉献了超七成的份额。而非处方药商场中，线下零售药店占比最大，领域占比超五成。

　　据 Frost ＆ Sullivan 统计，中国医药商场领域估计 2025 年及 2030 年将分辩到达 22,873 亿元及 29,911 亿元，2023-2025 年行业集体增速将复原至 7-9%，从此五年内支柱正在 5%以上。从细分药物商场来看，中国化学药物商场领域估计到 2030 年的商场领域将到达 11,438 亿元，拉漫空间非常雄伟。

　　立异药从本领属性、家当形式到战术代价均满意新质临盆力的重点界说，是生物医药界限教育新质临盆力的典范代表。立异药闭乎国度生物医药家当转型升级，也与国度生物安定自帮可控、国民性命康健慎密相连。我国对立异药的支柱计谋和行业成长展示出接续的踊跃态势。

　　正在十四五计划中，提出了医药工业行业全行业研发加入年均拉长 10%以上的方向，这进一步鼓励了医药工业的本领立异和成长。药品审评审批流程取得清楚优化和加快。数据显示，2024 年药品审评核心接纳多种程序提升审评效力，加快药品审评速率，整年准许上市 1 类立异药 48 个种类，罕见病用药 55 个种类，儿童用药产物 106 个种类，境表已上市、境内未上市的原研药品 89 个种类。其余，2024 年度共纳入优先审评审讲解册申请 124 件（88 个种类），同比补充 14.81%。

　　2024 年 3 月当局使命讲演提出，加快立异药等家当成长，踊跃打造生物创设等新拉长引擎，“立异药”一词初次进入当局使命讲演。2024 年 7 月 5 日，国务院准许《全链条支柱立异药成长施行计划》，旨正在通过周详计谋支柱，加紧代价照料、医保付出、贸易保障、药品筑设和运用以及投融资等闭头的调和，同时刷新审评审批流程和医疗机构视察机造，以鼓励立异药的急速成长，加紧新药研发的根基钻研，为我国立异药家当打下坚实根基。2024 年 7 月 31 日，国度药监局进一步揭橥了《优化立异药临床试验审评审批试点使命计划》，以提升立异药临床试验的审评审批效力。计谋处境的优化、审批流程的加快等踊跃变更，将合伙激动了我国立异药行业的急速成长。

　　目前直接抗病毒药物或免疫调剂剂稀少运用均无法有用消灭乙肝病鸩杀青以停药为目标的成效性治愈，环球领域内尚无准许任何药物或计划用于乙肝治愈。于是需钻研新的调整机造，拓荒新的调整措施，以加紧乙型肝炎皮相抗原（HBsAg）的消灭比例，有用消灭残留 HBV 的 DNA 和 cccDNA，从而给患者供给更为有用和安定的调整。

　　据全国卫生结构（WHO）《2024 年环球肝炎讲演》臆度，2022 年环球有 2.54亿人患有慢性乙肝濡染，每年有 120 万新发濡染者。西泰平洋区域和非洲区域的濡染仔肩最重，分辩有 9,700 万人和 6,500 万人存正在慢性濡染。

　　2022 年，乙肝导致约 110 万人牺牲，要紧原由是肝硬化和肝细胞癌（原发性肝癌）。讲演透露，2024~2026 年是环球乙肝防控的窗口期，预估仍有 4,000 万乙肝患者需经受调整，以杀青环球防控病毒性肝炎的方向。

　　2016 年，第 69 届全国卫生大会通过《环球卫生部分闭于病毒性肝炎战略(2016-2021)》决议，提出到 2030 年解除病毒性肝炎民多卫生妨害的方向，全部方向征求到 2030 年，乙肝新发濡染削减 90%，乙肝导致的牺牲削减 65%，乙肝诊断率到达 90%和乙肝调整率到达 80%。2022 年，环球乙型肝炎的诊断率和调整率分辩为 13.4%和 2.6%，远低于 WHO 提出的解除病毒性肝炎方向。

　　据《中国卫生康健统计年鉴（2022）》数据显示，2021 年共有 2,800 万乙肝患者，中国乙肝病毒率领者数目约为 8,600 万人，每年新发乙肝病人约 100 万人，我国乙型肝炎发病率为 69.25 人/10 万人，牺牲率为 0.03/10 万人。

　　数据显示，我国自 2017 年以还每年乙肝新发患者数目根本支柱正在 100 万人驾驭。《慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）》 指出，目前我国 CHB 的诊断率为 22%，调整率为15%，远低于 WHO 提出的“2030 年解除病毒性肝炎举动民多卫生妨害”的方向，即 CHB 新发濡染率削减 90%、牺牲率削减 65%、诊断率到达 90%和调整率到达80%。

　　目前我国乙肝就诊率和调整率偏低，因为 HBV 濡染惹起的原发性肝癌和肝硬化患者比例高达 80%和 60%，乙肝患者看待成效性治愈需求紧急，异日乙肝成效性治愈存正在巨量需求。估计异日跟着诊断率的进一步提拔，核苷（酸）类药物分泌率的提升以及更多立异型乙型肝炎病毒药物的上市，乙肝药物商场希望开头大幅拉长，依据 Frost&Sullivan 统计数据显示，估计到 2030 年，我国乙肝病毒药物商场领域将打破 700 亿元。

　　于是，乙肝治愈药物将为稠密必要持久服药的慢性乙肝患者供给接续优化的管理计划，拥有雄伟的商场空间和商场需求。返回搜狐，查看更多